עדכוני ACCP לשנת 2012 בנושאים הקשורים לקרישה / מניעת תרומבוזה לנשים בהריון, לנשים בטיפולי פריון, הנקה :

1. לנשים בטיפולי פריון - ההמלצה היא שלא לתת טיפול מונע נגד קרישה
2. נשים בטיפולי פריון אשר פיתחו תסמונת שפעול יתר של השחלות עדיף לתת טיפול מונע ב- LMWH למשך 3 חודשים לאחר חלוף ה- overstimulation, אלא אם יש קשיים בהזרקה עצמית ו/או אם האשה אינה רוצה בטיפול מונע כאשר הסיכון הוא בסבירות נמוכה. הסיכון יורד ככל שחולף יותר זמן מהארוע.
3. נשים ללא גורם סיכון לקרישה בלתי רצויה העוברות ניתוח קיסרי - לא מומלץ טיפול מונע אלא ניוד מוקדם (אמבולציה).
   נשים בסיכון מוגבר לקרישה בלתי רצויה, בנוכחות גורם סיכון אחד משמעותי או 2 מינוריים, מומלץ טיפול מונע במהלך האשפוז לאחר ניתוח קיסרי - LMWH או (אם קיימת הוראת נגד לטיפול בנוגדי קרישה) מניעה מיכנית (גרביים אלסטיות או לחץ פנאומטי לסירוגין - IPC).
   נשים בסיכון גבוה להתפתחות תרומבוזה או בנוכחות גורמי סיכון מרובים שעלולים לגרום לתרומבוזות בתקופת משכב הלידה - מומלץ טיפול מונע במהלך האשפוז לאחר ניתוח קיסרי אשר כולל LMWH + מניעה מיכנית (עדיף על נוגדי קרישה לבד).
   לחלק מסויים מהנשים עם סיכון גבוה וגורמי סיכון משמעותיים הקיימים גם לאחר הלידה מומלץ להמשיך בטיפול המונע הנ"ל עד 6 שבועות מהשחרור מהאשפוז לאחר ניתוח קיסרי.
4. לנשים בהריון הסובלות מארוע תרומבוזה בהריון - הטיפול המומלץ הוא LMWH (לא קומדין ולא אחת מהתרופות החדשות המעכבות את פקטור Xa. יש להמשיך בטיפול לפחות 6 שבועות לאחר סיום ההריון ולפחות 3 חודשים בסך הכל.
   נשים המטופלות ב- LMWH ואשר צפויות ללדת, מומלץ להפסיק את הטיפול לפחות 24 שעות לפני הלידה או הניתוח או האפידורל.
5. נשים בההריון אשר חוו תרומבוזה בעבר מומלץ לתת לאחר הילדה טיפול מונע למשך 6 שבועות ב- LMWH או קומדין (להשגת INR = 2-3).
   אם ארוע התרומבוזה הקודם היה יחיד וקשור לגורם סיכון זמי / חולף (provoked) ולא היה קשור לנטילת גלולות או הריון - ממליצים לעקוב ולהיות עירניים לקראת הלידה מבלי לתת טיפול מונע לפני הלידה.
   נשים בהריון בסיכון בינוני או גבוה לארוע תרומבוטי חוזר (אם הארוע הראשון היה non-provoked או שהיה קשור לנטילת גלולות או הריון או לאחר ארועים חוזרים קודמים שלא טופלו בנוגדי קרישה לפרק זמן ממושך) - מומלץ טיפול מונע לקראת הלידה ב- LMWH במינון מניעתי או במינון בינוני.
   נשים הרות אשר מטופלות בקביעות בקומדין - מומלץ לעבור לטיפול ב- LMWH במינון מותאם או 75% מהמינון הטיפולי (ולא להסתפק במינון מניעתי) למשך כל ההריון ובסיומו לחזור לטיפול בקומדין.
6. נשים בהריון ללא ארועי תרומבוזה בעבר אשר הן הומוזיגוטיות לפקטור 5 ליידן (2 הגנים מוטנטים) או הומוזיגוטיות לפקטור 2 (מוטציה 20210A) ואשר יש במשפחתם עבר של תרומבוזות - מומלץ טיפול טרום לידתי של LMWH במינון מניעתי או בינוני והמשך טיפול מניעתי עד 6 שבועות לאחר סיומו (LMWH או קומדין להשגת INR=2-3).
   לנשים בהריון עם כל אחד מיתר גורמי הסיכון לתרומבופיליה ללא ארוע תרומבוטי בעבר אך עם סיפור משפחתי של תרומבוזות - מומלץ מעקב ועירנות טרום הלידה ומתן טיפול מונע לאחריה ועד 6 שבועות מסיום ההריון - LMWH במינון מניעתי או בינוני או קומדין להשגת INR=2-3 (אם לא מדובר בחוסר פרוטאין C או S).
7. נשים בהריון ללא ארועי תרומבוזה בעבר אשר הן הומוזיגוטיות לפקטור 5 ליידן (2 הגנים מוטנטים) או הומוזיגוטיות לפקטור 2 (מוטציה 20210A) וללא סיפור משפחתי של תרומבוזות - מומלץ מעקב ועירנות טרום לידתיים ומתן LMWH במינון מניעתי או בינוני לאחר הלידה עד 6 שבועות או קומדין להשגת INR=2-3.
   לנשים בהריון עם כל אחד מיתר גורמי הסיכון לתרומבופיליה ללא ארוע תרומבוטי בעבר וללא סיפור משפחתי של תרומבוזות - מומלץ מעקב ועירנות טרום הלידה ולאחריה ועד 6 שבועות מסיום ההריון, ולא לתת טיפול תרופתי.
8. מומלץ לבדוק לנוכחות נוגדנים מסוג אנטי פוספוליפידים (APLAs - אנטי קרדיוליפין, LAC) אצל נשים עם 3 הפלות מוקדמות או יותר (עד שבוע 10 להריון).
   אצל נשים עם סיבוכי הריון קודמים - IUGR, הפרדות שליה וכיו"ב - מומלץ שלא לבדוק לנוכחות גורמי סיכון תורשתיים לתרומבופיליה (קרישיות יתר)
9. לנשים עם ממצאי מעבדה התואמים את הקריטריונים ל- APLA ולאחר 3 הפלות או יותר מומלץ טיפול מונע טרום לידתי ב- LMWH במינון מניעתי + אספירין 75-100 מ"ג ליום.
   לנשים עם תרומבופיליה תורשתית ועם סיבוכי הריון קודמים - לא מומלץ טיפול מונע.
10. לנשים בסיכון ל- preeclampsia מומלץ מתן אספירין במינון נמוך במשך ההריון, החל משליש שני.
    לנשים עם 2 הפלות או יותר אך ללא APLA או תרומבופיליה - לא מומלץ טיפול מונע בהריון.
11. לנשים בהריון עם מסתם לב תותב מיכני מומלץ טיפול נוגד קרישה במהלך ההריון באחד האופנים הבאים:
    מינון מותאם של LMWH פעמיים ביום למשך ההריון כולו (מומלץ לוודא השגת יעד עיכוב אנטי-Xa בהתאם להוראות היצרן).
    מתן הפרין מלא (UFH) כל 12 שעות להשגת PTT ברמה של פי 2 מהביקורת או השגת עיכוב Xa ברמה של 0.35-0.70 - למשך כל ההריון.
    מתן LMWH או UFH כנ"ל עד שבוע 13 להריון ואח"כ קומדין עד סמוך ללידה ואז חזרה להפרין.
    הערה: לנשים עם מסתם תותב הנמצאות בסיכון גבוה לתרומבוזה ואשר אצלן קיים חשש שהפרין לא יהיה יעיל דיו (למשל: אם מדובר במסתם מיטרלי מדור ישן או ארועי תרומבואמבוליזם בעבר) מומלץ טיפול בקומדין לכל אורך ההריון עד סמוך ללידה ורק אז לעבור להפרין, אלא אם הן מעדיפות את הסיכוי לעובר בריא על בריאותן הן.
    במקרים של סיכון גבוה מומלץ להוסיף אספירין 75 מ"ג ליום.
12. נשים מניקות המטופלות בהפרין לסוגיו השונים או בקומדין או באספירין (מינון נמוך) או בדנפרואיד או הירודין אינן צריכות להפסיק את הטיפול בעת ההנקה.
    ההמלצה הנוכחית היא שלא ליטול dabigatran או אחד מהתכשירים החדשים המעכבים את פקטור Xa כדוגמת ריברוקסבן או אפיקסבן בעת הנקה.

הנחיות קודמות

סיכום המלצות ה- ACCP משנת 2008

1. נשים הרות עם תרומבופיליה וללא ארועי VTE בעבר - לא מומלץ טיפול נוגד קרישה מונע באופן רוטיני במהלך ההריון / לפני הלידה. מומלץ לבצע הערכת סיכון אינדיבידואלית.
2. נשים הרות עם חסר של AT3, ללא VTE בעבר, מומלץ טיפול מונע בהריון ולאחר הלידה. בכל שאר הנשים (עם תרומבופיליה וללא VTE בעבר) מומלץ מעקב ופיקוח (בדגש על עירנות להתפתחות DVT/PE) במהלך ההריון או מתן הפרין / LMWH. לאחר הלידה - לתת אנטיקואגולנטים (קומדין או LMWH מניעתי).
3. נשים עם הפלות מוקדמות חוזרות (3 או יותר) או עם איבוד עובר מאוחר מסיבה בלתי ידועה - מומלץ לבדוק ל- APLA.
4. נשים עם רעלת הריון חמורה או מקרים חוזרים של רעלת הריון או IUGR - מומלץ לבדוק ל- APLA
5. נשים עם APLA והפלות חוזרות (מוקדמות או מאוחרות) ללא עבר של VTE - מומלץ טיפול מונע במהלך ההריון ב- LMWH + אספירין.
6. נשים בסיכון גבוה לרעלת (על בסיס הריון קודם או מידע על פולימורפיזם של ACE) אך ללא תרומבופיליה - אספירין למשך כל ההריון. לא לתת הפרין.

סיכום מאמר סקירה בנושא זה מ- 2006

הקדמה:

נשים הרות אשר קיימת אצלן טרומבופיליה עלולות לפתח טרומבואמבוליזם (VTE) וסיבוכים שלייתיים כגון: הפלה, פרה-אקלמפסיה, היפרדות שליה והפרעה להתפתחות העובר ברחם (IUGR). הסיכון של אישה הרה לפתח VTE בנוכחות טרומבופיליה הוא:

• פי 34 בנוכחות פקטור 5 ליידן (FVL) הומוזיגוט ופי 8.3 בנוכחות פקטור 5 ליידן הטרוזיגוט
• פי 26 בנוכחות המוזיגוטיות לפרותרומבין 20210A ופי 6.8 בנוכחות הטרוזיגוטיות לפרותרומבין 20210A
• פי 4.7 בנוכחות חסר AT3
• פי 4.8 בנוכחות חסר פרוטאין C
• פי 3.2 בנוכחות חסר פרוטאין S

בנשים עם טרומבופיליה, קיים סיכון מוגבר להפלה בטרימסטר ראשון ושני (פי 1.4-6.3). נמצא גם שלנשים אלה יש סיכון מוגבר פי 3 לאיבוד עובר יחיד בטרימסטר שני בהשואה להפלות חוזרות בטרימסטר ראשון וכן סיכון למות עובר בטרימסטר שלישי (Odd ratio: לגבי פקטור 5 ליידן ופרותרומבין 20210A הוא 2-2.7, לגבי חסר פרוטאין C הוא 3.1, לגבי חוסר AT3 הוא 7.7 ולגבי חסר פרוטאין S הוא 20). הסיכון לפרה-אקלמפסיה הוא 1.4-3.5, ואילו הסיכון להיפרדות שליה בנוכחות הטרוזיגוטיות ל- FVL או FII20210A הוא 4.7 ו- 7.7 בהתאמה. נמצאה גם נטיה לשכיחות יתר של IUGR.

הסיכון המוחלט להתרחשות VTE נמוך יותר (כ- 1:1000) בהשואה לסיבוכים שלייתיים (סיכון להפלה בשליש ראשון 15:100, בשליש אחר 1-2:100, פרה-אקלמפסיה 2-4:100 ו- severe IUGR 3:100).

בעבודות בעכברים הודגמה החשיבות של מערכת פרוטאין C אמהית תקינה למניעת טרומבוזה בשליה עקב נטיית תאי השליה לייצר תרומבין. פרואטין C משופעל (APC) חיוני לשמירה על ההריון בשמשו כגורם גדילה טרופובלסטי. מקור הפרוטאין C הוא מהאם ותאי הטרופובלסט משפעלים אותו. לכן, הפעלת מערכת הקרישה בחיבור השלייתי-אמהי עלולה לפגוע בתפקוד השליה גם ללא טרומבוזה בכלי הדם.

טרומבופיליה ו- VTE במהלך ההריון:

נשים אסימפטומטיות -

הסיכון הפרוספקטיבי ל- VTE אצל קרובים של נשאי טרומבופיליה סימפטומטיים נמצא להיות כדלקמן:

• 0.6-0.7% לשנה במקרה של FVL
• 1-2.5% לשנה במקרה של חסר פרוטאין C
• 0.7-2.2% לשנה במקרה של חסר פרוטאין S
• 4% לשנה במקרה של חסר של AT3

מחצית מהארועים הנ"ל מתרחשים בתקופה שבה קיים גורם סיכון נוסף, ביניהם הריון ותקופת משכב הלידה. בבדיקה רטרוספקיבית של 60 נשים אסימפטומטיות שהרו לפחות פעם אחת ושנמצא אצלן חסר ב- AT3, פרוטאין C או S נמצא סיכון מוגבר פי 8 ל- VTE, שיעור של 4.1% פתחו DVT (בהשואה ל- 0.5% לנשים ללא חסר). ההשערה הפסימיסטית להתפתחות VTE אצל נשים עם טרומבופיליה היא: סיכון של 1:3 בנוכחות חסר AT3 type I (1:40 ב- type II), סיכון של 1:100-60 במקרה של חסר פרוטאין C וכ- 1:13 במקרי חסר פרוטאין S, סיכון של 1:400-100 במקרים של הטרוזיגוטית ל- FVL (סיכון העולה עד 1:10-7 במקרים של הומוזיגוטיות), 1:160-40 במקרה של FII20210A וסיכון של 1:10-7 במקרה של הטרוזיגוטיות משולבת של FVL ו- FII20210A.

בנשים אסימפטומטיות ממליצים הכותבים להשתמש בגרבים אלסטיות לוחצות (graduated elatic compresion) במהלך ההריון ובתקופת משכב הלידה. כל ארוע העלול להוות גורם סיכון נוסף (כמו ניתוח קיסרי, שכיבה ממושכת) צריך להיות מטופל זמנית ב- LMWH (low molecular weight heparin) מניעתי פעם ביום. נשים אסימפטומטיות שלהן יש חסר AT3 type I, הומוזיגוטיות ל- FVL או FII20210A, או הטרוזיגוטיות משולבת של שני אלה - צריכות לקבל טיפול מונע ב- LMWH בכל משך ההריון ועד 6 שבועות לאחר הלידה.

נשים סימפטומטיות -

חלק מנשים אלו מטופלות בנוגדי קרישה פומיים (OAC) ללא קשר להריון, חלקן לתקופה זמנית וחלקן בקביעות. חלקן אינו מטופל ב- OAC, אפילו אם עברו ארוע של VTE במהלך חייהן (ארוע שהתרחש בנוכחות גורם סיכון חיצוני וכאשר גורם הסיכון התורשתי אצלן הינו ברמת סיכון נמוכה).

הריון הינו גורם סיכון זמני המגביר את הסיכון ל- VTE בנשים שעברו כבר ארוע קודם, והערכה רטרוספקטיבית של הסיכון (בהשואה לתקופה לא הריונית) מצביעה על סיכון גדול פי 3 להתרחשות DVT סימפטומטי בהריון. אצל 61% מהן נמצאה עדות מעבדתית לגורם סיכון לקרישת יתר. עוד נמצא שאצל נשים שהיה להן VTE חוזר במהלך ההריון נמצא שהארוע הראשון התרחש בנוכחות גורם סיכון זמני (כולל נטילת גלולות). לחצי מהן נמצא גורם סיכון (FVL) וה- DVT יכול היה להופיע בכל שלישי ההריון.
בדיקה רטרוספקיבית אחרת שנעשתה בקרב 159 נשים (293 הריונות) מצאה חזרה של ארוע VTE בשיעור של 6.2% אצל נשים שלא טופלו טיפול מונע אך אף לא ארוע חוזר אחד אצל נשים שכן קיבלו טיפול מונע.
במחקר אחר לא נמצאו ארועים חוזרים של DVT אצל נשים לאחר ארוע DVT משני לגורם סיכון זמני (כולל גלולות) וללא טרומבופיליה. תוצאות אלה ואחרות הביאו את החוקרים לסכם שנשים עם ארוע VTE עקב גורם סיכון זמני וללא טרומבופיליה אינן זקוקות לטיפול מונע בעוד שנשים עם טרומבופיליה ממולץ שיוצע להן טיפול מונע במהלך ההריון.

בהתאם להמלצת ה- ACCP (הועידה השביעית לנושא טיפול אנטי טרומבוטי) - נשים המטופלות ב- OAC מניעתי לפני ההריון צריכות לקבל LMWH במהלך ההריון במינון טיפולי מלא מחולק לשתי מנות יומיות (= 100u/kg בכל מנה) (או הפרין מלא adjusted dose). זו המלצה ברמה נמוכה וכיון שאותן נשים מקבלות OAC כטיפול מונע בלבד, אפשר שגם LMWH במינון מונע מספיק למניעת טרומבוזיס במהלך ההריון ובפחות סיכון לדמם לא רצוי.

המלצה אחרת של ACCP היא לתת טיפול מונע (הפרין או LMWH במהלך ההריון ולאחר הלידה) לנשים עם טרומבופיליה שלא מקבלות טיפול קבוע ב- OAC וזאת במינון מותאם לרמת הסיכון של הטרומבופיליה ובהתאם לנסיבות הארוע הטרומבוטי הראשון. ראוי לציין שלמרות זאת ארועי VTE מופיעים בתקופת משכב הלידה למרות הטיפול המונע ויש למצוא לכך פתרונות חדשים.

טרומבופיליה וארועים שלייתיים:

לאחר ההפריה והתחלת התפתחות העובר, השליה מחליפה את שק החלמון כמוקר אספקת דם בשבוע 8-9 להריון. לא סביר שהפרעה קרישתית שמקורה באם תשפיע על ההריון לפני מועד זה. אחד המחקרים הראה שאין קשר בין טרומבופיליה ואובדן הריון לפני שבוע עשירי להריון. מחקר אחר, NOHA, שנעשה במשולב ע"י גינקולוגים והמטולוגים, בקרב כ- 34000 הריונות ראשונים, מצא ש- FVL ו- FII20210A קשורים באובדן הריון לאחר שבוע 10 ולא לפני כן. מחקר אחר מצא קשר בין FVL ואובדן הריון שהחל לאחר שבוע 8 אך נהיה מקסימלי לאחר שבוע 10. מחקר אחר (רטרוספקטיבי) מצא שלנשים עם אובדן הריון קודם לאחר שבוע 10 היה סיכוי של 25% בלבד להשלים הריון מוצלח, שלנשים עם FVL והפלה לאחר שבוע 13 היה שיעור נמוך יותר של לידות חי בהמשך בהשואה לנשים ללא FVL. במחקר נוסף נמצא שאצל נשים עם טרומבופיליה ולאחר הפלה קודמת, הסיכוי ללידת חי בהריון חדש ללא טיפול מונע היה: בנוכחות FVL והפלה לפני שבוע 10 - 17:20 לידת חי ואילו אם ההפלה היתה לאחר שבוע 10 הסיכוי ירד ל- 4:20. אם הפגם היה FII20210A הסיכוי היה 15:20 אם ההפלה היתה לפני שבוע 10 ו רק 5:20 אם ההפלה היתה לאחר שבוע 10.

LMWH נוסה במחקרים קליניים פתוחים לא מבוקרי פלצבו בהם הושוו התוצאות להפלות ספונטניות קודמות או לתוצאות קבוצות מקבילות שלא טופלו וכן נבדקו תופעות הלואי של הטיפול. אלה נמצאו להיות כדלקמן: דימומים משמעותיים (שבד"כ היו קשורים לבעיות מיילדותיות ראשוניות) נמצאו רק ב- 1.98% מהמקרים, תופעות אלרגיות עוריות קלות ב- 1.85%. לא נמצאו מקרי HIT (Heparin induced thrombocytopenia). נמצאו מספר מועט של ארועי טרומבוציטופניה שאינם קשורים ל- LMWH (בשיעור של 0.11%) וכן אוסטאופורוזיס בשיעור זעום של 0.04%.

עבודות הבסיס של פרופ' ברנר וחב' (נשים עם 3 הפלות בשליש ראשון, 2 הפלות בשליש שני או הפלה אחת בשליש שלישי - בנוכחות טרומבופיליה מכל סיבה) הראו שמתן LMWH משפר את שיעור לידת החיים מ- 20% ל- 75-80% כאשר מינון של 40 מ"ג (קלקסן) ליום היה שוה ערך למינון של 80 מ"ג. מחקרים נוספים תמכו בתוצאות אלה. מחקרים נוספים בדקו את השפעת הטיפול בקלקסן כנגד השפעת אספירין ונמצא יתרון ברור לטיפול ב- LMWH.

ההמלצה היא שנשים עם טרומבופיליה ולאחר אובדן הריון קודם לאחר שבוע 10 צריכות לקבל LMWH מניעתי במהלך הריון. טרם הוברר אם הוספת אספירין תשפר את הפרוגנוזה עוד והמחקרים בנושא זה אינם די מבוקרים כדי להסיק מסקנות. הכותבים מסכימים חלקית עם המלצות ה- ACCP שנשים עם טרומבופיליה תורשתית והפלות בשליש שני או שלישי צריכות לקבל LMWH + אספירין. ההמלצה אינה תופסת לגבי אובדן עובר לפני שבוע 10 והוספת אספירין היא ספקולטיבית.

לגבי סיבוכים שלייתיים, קיימים ממצאים סותרים בנושא הקשר שבין טרומבופיליה ופרה-אקלמפסיה. הוכח קשר בין טרומבופיליה ובין פרה-אקלמפסיה חמורה. אספירין הועיל רק במעט כאשר ניתן למניעה ובמחקר ה- LIVE-ENOX נמצאה ירידה בשיעור הפרה-אקלמפסיה תוך מתן קלקסן (40 ו- 80 מ"ג). בנשים ללא טרומבופיליה אשר היו המוזיגוטיות לגן ACE-D נמצא שיפור של כ- 75% בשיעור הפרה-אקלמפסיה ו- IUGR תוך מתן דלטפרין.

הכותבים מסכמים שכנראה יש מקום למניעה שניונית של פרה-אקלמפסיה חמורה בנשים עם טרומבופיליה (שיכולה אולי להחמיר את הפרה-אקלמפסיה בהעדר טיפול). תוקף המלצה זו חלש, כמו ההמלצה למתן LMWH כטיפול מונע למניעת DVT שהוזכרה לעיל.

באשר להיפרדות שליה - יש עדויות לקשר בין FVL ו- FII20210A ובין היפרדות שליה (קשר עצמאי שאינו קשור לפרה-אקלמפסיה) ויש הוכחות ממחקר ה- LIVE-ENOX ליעילות של טיפול מונע ב- LMWH (במינון של 40 או 80 מ"ג). ההמלצה במקרים שלאחר היפרדות שליה בנוכחות טרומבופיליה היא לתת טיפול מונע במהלך ההריון ולאחריו.

לעומת זאת, לא נמצא קשר עצמאי ברור בין טרומבופיליה ו- IUGR במנותק מבעיות שלייתיות אחרות. בשלב זה אין המלצה לטיפול מונע ב- LMWH למניעת IUGR בפני עצמו.

אין אינדיקציה לטיפול מונע ראשוני כנגד הפרעות שלייתיות בנשים עם טרומבופיליה ללא ארוע שלייתי קודם.

כותבי המאמר:

Jean-Christophe Gris, Ge´raldine Lissalde-Lavignea, Isabelle Que´re´, Michel Dauzatc and Pierre Mare`s

המאמר מופיע ב- Curr Opin Hematol 13:376–381