בס"ד

טרומבוציטוזיס – מספר טרומבוציטים (טסיות דם) גבוה מהתקין

טרומבוציטים הם חלקי תאים שמקורם במח העצם. התאים המייצרים את הטרומבוציטים נקראים מגהקריוציטים והטרומבוציטים הם למעשה חתיכות של אותם תאי ענק הנמצאים במח העצם.

לטרומבוציטים תפקיד מרכזי וחיוני בתהליכי קרישת הדם התקינה. העדרם או מספר נמוך מאד שלהם בזרם הדם עלול להביא לדימומים.

בספירת הדם הטרומבוציטים מזוהים כ- Platelets  או בקיצור Plt.. מספרם התקין הוא 150,000-450,000 לכל מיקרוליטר של דם.

עליה במספר הטרומבוציטים בדם יכולה להיות ראשונית – עקב מחלה של מח העצם המייצר טרומבוציטים בעודף, או שניונית / משנית למחלה או בעיה אחרת (נקראת גם טרומבוציטוזיס תגובתית).

עודף טרומבוציטים עלול לגרום לתרומבוזות, קרישת דם בלתי רצויה אך גם עלולה לגרום לדימומים בגלל פגמים תפקודיים של הטרומבוציטים המיוצרים בעודף ניכר או בגלל מספרם העצום שיכול להגיע אפילו למליונים בכל מיקרוליטר של דם.
מקובל לחשוב שטרומבוציטוזיס תגובתית איננה גורמת לתרומבוזות או דימומים, אך לא תמיד הדבר נכון.

טרומבוציטוזיס משנית / תגובתית יכולה להתרחש עקב:

· זיהום – זיהום יכול לגרום לירידה במספר הסטיות או לטרומבוציטוזיס. בילדים שכיח יותר לראות טרומבוציטוזיס כחלק מהתגובה הכללית לזיהום. זו טרומבוציטוזיס זמנית החולפת בד"כ כחלוף המחלה הזיהומית ואיננה כרוכה בתרומבוזות או דימומים.

· דלקת לא זיהומית – מחלות דלקתיות רבות אינן קשורות לזיהום.  טרומבוציטוזיס יכולה חלק מביטויי התגובה הדלקתית של הגוף.

· איבוד דם – לאחר דימום או איבוד דם מסיבה אחרת, מספר הטרומבוציטים יכול לעלות, כחלק מהתגובה של מח העצם לאיבוד הדם.

· תגובה לפציעה או טראומה נרחבת.

· העדר טחול או טחול שאינו מתפקד – הטחול מסלק מזרם הדם טרומבוציטים "זקנים" או פגומים. בהעדר טחול או אם הטחול אינו מתפקד (asplenia) – מספר הטרומבוציטים עולה.

· תרופות שונות – סטרואידים, למשל – יכולות לגרום לעליה במספר הטרומבוציטים.

· ממאירות – גידולים מסוגים שונים משרים בגוף מצב "דלקתי"  וכחלק מהתגובה הדלקתית אפשר שתהיה גם טרומבוציטוזיס. במקרים אלה, הסיכון לתרומבוזות קיים, בעיקר לאור העובדה שסרטן הוא מצב שממילא מהוה גורם סיכון לקרישה לא רצויה.

· לאחר כימותרפיה ניתן לראות טרומבוציטוזיס תגובתית, תופעה הנקראת rebound – ייצור מוגבר ועודף במהלך ההתאוששות של מח העצם.

· חוסר ברזל – אחת הסיבות ה"פשוטות" והלא כל כך נדירות לעליה במספר הטרומבוציטים. תיקון חסר הברזל יביא לנורמליזציה של מספר הטסיות.

תיקון הבעיה או טיפול במחלה הראשונית יביא לתיקון מספר הטרומבוציטים. חסר טחול אינו דבר שניתן לתקן, כמובן.

טרומבציטוזיס ראשונית:

טרומבוציטוזיס ראשונית נובעת מייצור עודף של טרומבוציטים ע"י מח העצם. מחלה זו נקראת Essential thrombocysosis או ET.

טרומבוציטוזיס שמקורה בייצור עודף במח העצם יכולה להיות גם במחלות ראשוניות אחרות של מח העצם, מחלות המשתייכות לקבוצת המחלות המילופרוליפרטיביות, MPD או MPN בלע"ז, ואשר כוללות את המחלות הבאות:

• פוליציטמיה ורה – polycythemia vera - PV
• CML – לאוקמיה מילואידית כרונית
• מילופיברוזיס – MF או PMF
• טרומבוציטוזיס ראשונית – ET – בה נדון להלן.

בטרומבוציטוזיס ראשונית, מספר הטרומבוציטים גבוה מהתקין ובבדיקת מח העצם מוצאים ריבוי מגהקריוציטים ועליה בסיבי רטיקולין (הנראים בצביעה מיוחדת), אשר מתגברת ככל שהמחלה מתקדמת.

מה גורם למחלה ?

לא ידועה הסיבה להתפתחות מחלה זו או יתר המחלות מקבוצת ה- MPD.

באשר ל- CML : מזה שנים רבות ידועה ההפרעה הכרומוזומלית הקשורה למחלה זו ואשר מוכרת ככרומוזום פילדלפיה. הפרעה זו כוללת מעבר של חומר גנטי בין כרומוזומים (טרנסלוקציה) והתוצר שלה הוא חלבון BCR-ABL המתפקד כאנזים מסוג טירוזין קינז שיש לו השפעה מהותית בהתפתחות הלאוקמיה. הטיפולים החדישים בתחום זה מכוונים נגד אותו אנזים וסותרים או מונעים את פעולתו. אין הדבר כן ביתר המחלות המילופרוליפרטיביות ולכן הן נקראות Philadelphia negative.

בשנים האחרונות נמצא שיש קשר בין מוטציה של גן הנקרא JAK-2 ובין המחלות המילופרוליפרטיביות. מוטציה זו, הנקראת JAK-2 V617F, נמצאת במרבית מקרי ה- PV, בכחצי עד שני שליש מחולי ET ובכרבע עד חצי מחולי MF. המוטציה יכולה להיות בשני הגנים של JAK-2 ואז מדברים על הומוזיגוטיות למוטציה או בגן אחד בלבד ואז מדובר בהטרוזיגוט למוטציה.

ככל הידוע עד עתה, מוטציה זו היא רק חלק מהתהליכים הגורמים להתפתחות מחלות אלה ואינה – ככל הנראה – השלב המכריע בהתפתחותן (בשונה מכרומוזום פילדלפיה ב- CML), אבל למרות זאת נעשים מאמצים לפיתוח תרופות שיענגדו את פעולת JAK-2 מתוך מחשבה שהדבר עשוי לתת פתרון לחולים במחלות אלה.

ידועים מקרים נדירים של טרומבוציטוזיס ראשונית משפחתית, כפי שקיימים גם מקרים של פוליצטמיה ורה משפחתית.

הסיכונים של מספר טרומבוציטים גבוה מהתקין, ואשר עלול אף להגיע למליון ויותר טרומבוציטים בכל מיקרוליטר של דם, כוללים:

• תרומבוזות – קרישי דם בלתי רצויים בעורקים או ורידים באיזורי הגוף השונים.
• דימומים – בגלל הפרעה תפקודית של התרומבוציטים או בגלל מספרם הרב.

לא חייבים להיות סימפטומים ב- ET. גילוי המחלה יכול להיות מקרי, בספירת דם שגרתית.

סימפטומים, אם יש, יכולים לכלול עייפות, חולשה, כאב ראש, וכמובן שאם מתרחש אחד מהסיבוכים שהוזכרו לעיל, דימום או תרומבוזה יהיו לכך ביטויים קליניים מתאימים. אחד הביטויים האפשריים הוא אריתרומללגיה, פקקי תרומבוציטים בעורקים קטנים של אצבעות הגורמים לשינוי צבע ולכאב עז באותן אצבעות.

במיעוט המקרים, פחות מ- 5%, עלולה להתרחש השתנות לאוקמית של ET ללאוקמיה מילואידית חריפה, ובמיעוט אחר של המקרים יכולה המחלה להתקדם לכיוון של מילופיברוזיס (במקביל לעליה בסיבי הרטיקולין במח העצם).

הסיכון לתרומבוזות עולה –

• ככל שהחולה מבוגר יותר, בעיקר לאחר גיל 60,
• אם היו לו בעבר ארוע/י תרומבוזה מסיבות אחרות.
• נוכחות תרומבופיליה (גורמי סיכון מולדים או נרכשים לקרישיות יתר) עלולה להגביר את הסיכון לתרומבוזות.
• קיום גורמי סיכון לטרשת עורקים ותחלואה קרדיו-וסקולרית (לב וכלי דם) מגבירה את הסיכון לתרומבוזות עורקיות ב- ET.

הסיכון לדימומים עולה –

• כאשר מספר הטרומבוציטים גבוה ממליון וחצי למיקרו ליטר
• בנוכחות הפרעות קרישה מולדות או נרכשות שאינן באות לידי ביטוי ביום-יום.

אבחון ET נעשה בהתבסס על בדיקת החולה (ניתן למצוא טחול מוגדל), ספירת דם ובדיקות דם נוספות (JAK-2 שלילי לא שולל ET), בדיקת מח עצם ובדיקות הדמיה. כמובן שיש במקביל לשלול כל סיבה או מחלה העלולים לגרום לטרומבוציטוזיס משנית / תגובתית.

טיפול :

הטיפול בטרומבוציטוזיס משנית / תגובתית הוא הטיפול במחלה הראשונית הגורמת לכך.

בטרומבוציטוזיס ראשונית, הטיפול תלוי במספר גורמים וכיול לכלול טיפול שמטרתו למנוע תרומבוזות (אספירין) ו/או טיפול להקטנת ייצור הטרומבוציטים במח העצם [טיפול ציטוטוקסי (טיפול שהורג את התאים המייצרים טרומבוציטים במח העצם), או טיפול שמקטין את הייצור באופן אחר].

אספירין (או במקרים מיוחדים תחליפים של אספירין כדוגמת קלופידוגרל - clopidogrel- או דיפירידמול - dipyridamole) – משפיע על תפקוד הטרומבוציטים ומונע את איגורן (aggregation) ויצירת פקקי טרומבוציטים שהם כח מניע חשוב בתחילת תהליכי קרישת דם.

הסיכון העיקרי הכרוך בתרופות אלה, מלבד הסיכון הרגיל של כל תרופה (רגישות) הוא דימומים לא רצויים וכן התפתחות כיבים במערכת העיכול.

התרופות להקטנת ייצור הטרומבוציטים, הניתנות כאשר יש צורך בכך (ולא בכל חולה קיים צורך זה) כוללות:

• הידרוקסיאוראה (או הידראה או Hydroxycarbamide) – תרופה שתופעות הלואי שלה מועטות יחסית ולא שכיחות, וכוללות אפשרות לשינוי צבע בעור או בציפורניים, כיבים בפה או ברגליים, עליה באנזימי הכבד בדם. תרופה זו אסורה לשימוש בנשים הרות או בנשים המבקשות להרות.
• תרופות ציטוטוקסיות אחרות כגון: זרחן רדיואקטיבי, בוסולפן, מלפלן, כבר אינן מקובלות לשימוש בימינו בגלל החשש מסיכון מוגבר להשתנות לאוקמית, והן ניתנות רק במקרים יוצאי דופן, למשל: כאשר אין תגובה לכל טיפול אחר.
• אינטרפרון-אלפא (interferon - IFN). זו תרופה הניתנת בזריקות, 3-5 פעמים בשבוע, והיא ניתנת בעיקר לחולים צעירים בהם קיים צורך בטיפול מצד אחד ורצון לשמור על פוריות ללא תקלה מצד אחר (כולל נשים בהריון). תופעות הלואי של אינטרפרון שכיחות יותר בהשואה לטיפול בהידראה והן כוללות – סימפטומים דמויי שפעת, נשירת שיער, חוסר תיאבון, דכאון, הפרעה כבדית והפרעה לתפקוד בלוטת התריס. חולים רבים אינם יכולים לסבול את הטיפול ב- IFN בגלל תופעות הלואי של הטיפול.
• אנגרליד / אגרילין (anagrelide). תרופה זו מקטינה את מספר הטרומבוציטים במנגנון שלא ברור לגמרי, אבל איננה תרופה ציטוטקוסית ואיננה משפיעה על הפריון, אבל אסורה בשימוש בהריון. תופעות הלואי שלה כוללות כאבי ראש, דפיקות לב חזקות (פלפיטציות) ואגירת נוזלים בגוף. זהירות ותשומת לב מיוחדת נדרשים בחולים עם מחלת לב.

מחקר השוואתי בין טיפול באספירין + הידראה וטיפול באספירין + אנגרליד הראה שבשילוב של אספירין והידראה יש פחות ארועי תרומבוזה בעורקים, פחות מקיר דימום ופחות פיברוזיס במח העצם ולכן זה הטיפול הראשוני לחולי ET הזקוקים לטיפול.

במקרים רבים, אספירין (מיקרופירין, קרטיה או כל מותג אחר המכיל אספירין במינון נמוך) ניתן לחולי ET שאינם זקוקים לטיפול להורדת מספר הטסיות, וזאת כדי להקטין את הסיכון לתרומבוזות., למעט מקרים בהם מספר הטרומבוציטים גבוה מאד, מעל מליון עד מליון וחצי, כי אז קיימת במקרים רבים הפרעה של תפקוד הטסיות ועלולים להיות דימומים. במקרים בהם מספר הטסיות גבוה מאד יש לבדוק את תפקודם ובהתאם לכך להחליט על צורך בטיפול באספירין או לא.